上周在成都举行的第十四届全国免疫学学术大会上，来自全国的免疫学界专家学者展示了优秀的学术成果。

在主会场和 16 个分会场的学术报告中，有不少与固有免疫中的 cGAS-STING 通路相关的研究，其在免疫学研究中的热度可见一斑！

在这里小 P 着重介绍下 cGAS-STING 通路，聊一聊为什么它会成为近年来免疫研究的新热点。

 

固有免疫中的模式识别受体

 

众所周知，免疫应答可分为固有免疫和适应性免疫两大类。

其中固有免疫系统主要通过模式识别受体（PRR）识别固有分子模式（IMP）。IMP 包括病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）。

PAMP 是病原体保守的共有成分，例如病毒的核酸、细菌细胞壁组份（包括脂多糖、肽聚糖、鞭毛素等）、细菌共有的 CpG 修饰 DNA；DAMP 来源于受损的细胞和组织，通常由坏死细胞或应激细胞释放。

识别 PAMP 和 DAMP 的 PRR 包括 Toll 样受体（TLR）、NOD 样受体（NLR）、RIG 样受体（RLR）、C 类凝集素受体和其他一些固有免疫特异性 PRR。

例如，病毒 RNA 可以被内质网或内体上的膜结合的 TLR（如 TLR3、TLR7/8）、RIG-I 或 MDA5 识别。

 

cGAS-STING 信号通路的发现

 

三四十年前，大家认为 DNA 是免疫惰性的。

但 1984 年，Tokunaga 等首次报道了牛分枝结核杆菌的 DNA 具有促进免疫调节和抗肿瘤活性。

2000 年，Hiroaki Hemmi 等报道了病原体 DNA 可以被 TLR9 识别，但随后的研究表明一定存在某种和 TLR 不同的通路，能够识别细胞质中的 DNA。

2008 年，Hiroki Ishikawa 和 Glen N.Barber 在抗病毒免疫研究中发现并首次报道了干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）对胞内 DNA 诱导的固有免疫反应至关重要。

同时期武汉大学舒红兵团队、John Cambier 团队和北京大学蒋争凡团队也独立鉴定出了该蛋白，分别将其命名为 MITA、MPYS 和 ERIS。

STING 还被称为 TMEM173，是主要定位于内质网的跨膜接头蛋白，广泛表达于多种细胞类型，包括内皮细胞、上皮细胞和成纤维细胞，以及造血细胞，如 T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞（包括浆细胞样树突状细胞）。

STING 能够在胞浆 DNA 的触发下激活 NF-kB 和 IRF3 转录途径，诱导 I 型干扰素（IFN-α 和 IFN-β）的表达，参与固有免疫反应。

但是胞浆 DNA 是如何激活 STING 通路当时仍不清楚。

直到 2012 年，德克萨斯大学西南医学中心陈志坚团队发现 STING 上游的 DNA 受体环鸟嘌呤腺嘌呤合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）。

cGAS 能识别并结合细胞质中的 DNA，催化环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP，cGAMP）的合成；cGAMP 作为第二信使结合并激活 STING，促进 I 型干扰素（IFN）和其他炎性细胞因子的产生，启动固有免疫应答。

至此，cGAS-STING 信号通路就基本呈现出来了：
 

图 1 cGAS-STING 信号通路
 

胞质中异常存在的双链 DNA 与 cGAS 结合使 cGAS 发生构象变化，催化 GTP 和 ATP 底物产生 cGAMP，cGAMP 与内质网上的 STING 二聚体结合导致其构象发生改变。STING 从 ER 转运到高尔基体，招募并激活 TBK1 使 IRF3 发生磷酸化，磷酸化的 IRF3 形成二聚体并转移到细胞核中诱导 I 型干扰素基因的表达。STING 也可以激活 IKK 从而使 NF-κB 磷酸化，磷酸化的 NF-κB 进入细胞核诱导相关细胞因子的表达。

 

cGAS-STING 信号通路与疾病

 

cGAS-STING 可以感受胞质中异常存在的双链 DNA，并且与具体序列无关。故不论病原体感染带来的外源 DNA，还是细胞自身核或线粒体泄露的内源 DNA，都能激活 cGAS-STING 通路，进而诱导 I 型干扰素等的表达，启动固有免疫应答。

这在机体抗病毒和细菌感染、抗肿瘤免疫、炎症、自身免疫反应、细胞衰老、神经退行性疾病等方面具有重要功能。

cGAS-STING 通路与病毒和细菌感染

目前已经发现多种 DNA 病毒能诱发 STING 途径的抗病毒反应，除 DNA 病毒外，RNA 病毒（如 HIV）也被发现能通过 cGAS-STING 途径引发机体的固有免疫。cGAS-STING 通路能被细菌 DNA 能激活，cGAS-STING 还能直接感受细菌来源的环二腺核苷酸（c-di-AMP，CDNs）激活 I 型干扰素的表达。

cGAS-STING 通路与自身免疫性疾病

短暂炎症反应对于启动宿主对病原体入侵的防御反应至关重要，但持续或慢性炎症信号是自身免疫性疾病发展的关键因素。

越来越多的研究显示 cGAS-STING 信号通路与自身免疫性疾病的发生密切相关。

TREX1 基因突变与多种自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的发生有关，TREX1 的缺失或 N-端突变破坏了其 DNase 活性，导致胞质 DNA 的大量累积，激活 cGAS-STING 信号通路，引起 I 型干扰素和其他炎症因子的表达。

cGAS-STING 通路与神经退行性疾病

cGAS-STING 信号通路的在神经退行性疾病的机制研究中发挥重要作用，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。

Seth L.Masters 团队研究发现，cGAS-STING 参与了肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的发病机制。

TDP-43 在细胞质中的累积是许多 ALS 病例的疾病标志。TDP-43 通过在线粒体的累积，诱导线粒体 DNA 向细胞质释放，并进一步激活 cGAS-STING 信号通路，引起 NF-κB 和 I 型干扰素信号通路的升高。这项研究也确定了在 TDP-43 蛋白病中触发神经炎症的新机制。

cGAS-STING 也与帕金森病的发病机制有关，PINK1 与 Parkin 蛋白质介导线粒体自噬，受损线粒体的 DNA 进入细胞质以激活 cGAS-STING，从而触发神经炎症和与帕金森氏病有关的表型。
 

cGAS-STING 通路与肿瘤

cGAS-STING 通路在肿瘤的发生和发展中具有复杂的调控作用。

cGAS-STING 通路具有多种抗肿瘤作用：在肿瘤细胞中通过检测 DNA 损伤诱导的微核或细胞质染色质片段促进抗肿瘤免疫反应，促进癌前细胞的衰老；在肿瘤微环境中，树突状细胞的 cGAS-STING 通路可以被肿瘤 DNA 和 cGAMP 激活产生抗肿瘤免疫。

虽然 cGAS-STING 通路的急性激活能起到抗肿瘤作用，但是由持续自发激活 STING 引起的慢性炎症可能会促进肿瘤的生长和转移。

总体而言，cGAS-STING 通路在抗肿瘤免疫反应中起积极作用，靶向 cGAS-STING 通路的肿瘤免疫疗法具有巨大潜力。

目前利用适应性免疫反应来进行肿瘤免疫治疗的方案很多，包括靶向 PD-1、PD-L1、CTLA4、TIM-3、TIGHT 的疗法、CAR-T 疗法等，而靶向 cGAS-STING 通路的免疫疗法则是利用了机体的固有免疫反应，它可以与适应性免疫相关的免疫疗法及化疗、放疗组成不同的联合治疗策略。

 

​看到这里，想必大家也能初步认识到 cGAS-STING 信号通路的所蕴含巨大潜力。

病毒和细菌感染、肿瘤、炎症、自身免疫反应、细胞衰老、神经退行性疾病..... 这些咱们生活中常听到、常见到的疾病，有些甚至都是目前医学手段无法彻底治愈的难疾，cGAS-STING 信号通路的发现，给我们理解疾病的发病机制和治疗疾病提供了一条全新的思路，有望开发出更多、更有效的治疗手段！

 

cGAS-STING 信号通路抗体推荐

 

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针对 cGAS-STING 信号通路，咱们开发有以下相关的靶标抗体，希望能给研究该通路的老师提供帮助！

cGAS-STING 信号通路抗体列表

(点击图片查看大图)

 

主要参考文献：

1. Ishikawa H, Barber GN. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling [published correction appears in Nature. 2008 Nov 13;456(7219):274]. Nature. 2008;455(7213):674-678. doi:10.1038/nature07317

2. Bauer S, Pigisch S, Hangel D, Kaufmann A, Hamm S. Recognition of nucleic acid and nucleic acid analogs by Toll-like receptors 7, 8 and 9. Immunobiology. 2008;213(3-4):315-328. doi:10.1016/j.imbio.2007.10.010

3. Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science. 2013;339(6121):786-791. doi:10.1126/science.1232458

4. Wu J, Sun L, Chen X, et al. Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science. 2013;339(6121):826-830. doi:10.1126/science.1229963

5. Barber GN. STING: infection, inflammation and cancer. Nat Rev Immunol. 2015;15(12):760-770. doi:10.1038/nri3921

6. Yu CH, Davidson S, Harapas CR, et al. TDP-43 Triggers Mitochondrial DNA Release via mPTP to Activate cGAS/STING in ALS. Cell. 2020;183(3):636-649.e18. doi:10.1016/j.cell.2020.09.020

7. Yum S, Li M, Chen ZJ. Old dogs, new trick: classic cancer therapies activate cGAS. Cell Res. 2020;30(8):639-648. doi:10.1038/s41422-020-0346-1

8. Decout A, Katz JD, Venkatraman S, Ablasser A. The cGAS-STING pathway as a therapeutic target in inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2021;21(9):548-569. doi:10.1038/s41577-021-00524-z